过去三十年间，随着抗体及其他生物大分子药的成功上市，生物制药行业迎来了前所未有的蓬勃发展。时至今日，抗体发现平台技术日臻成熟，无论是通过免疫动物抑或噬菌体展示平台，对于大多数靶点均能得到多个功能符合要求的候选分子。然而，受资源和成本所限，通常只有一两个最终分子可以推进到生物制药下游环节。那么选谁，如何选，是制药人一直在探索的问题。最初的评价机制是完全建立在功能活性的排序上，但很快人们就发现这种选择机制导致不少新药分子在生产，储运，甚至安全性上遇到挑战。有些问题，通过制剂的不断努力，如冻干工艺的开发，得以“退让”解决，而另一些分子则只能遗憾退场。这些惨痛的经历告诉我们，想要降低后期工艺开发的成本和临床阶段的风险，那么除了活性，候选分子还要具备最起码的可开发性，稳定性以及安全性，也就是我们现在讲的“成药性”。

成药性评价究竟应该包含哪些检测项目

不同技术背景的公司给出的具体答案不尽相同，但大方向上集中于分子的可生产性，后修饰稳定性，自身相互作用，免疫原性以及药代动力学性质上。目前业界基本有两种体系，一种从原理出发，将分子所有特性归纳为分子自身相互作用和分子与其他分子的相互作用；另一种体系则多是制药企业遵循新药研发流程，将一些重要且对后续产品开发有指导意义的检测提前进行，组成“成药性评价”。无论哪种体系，考虑到抗体开发阶段，候选分子数目多，样品量少的特点，基于序列的分析预测和高通量的体外检测方法成为了成药性分析的首选。

基于序列的分析预测

基于序列的分析预测，各家内容较为一致，无外乎是Fv区域内非配对的Free-cys ，Deamidation site ， Isomerization site ，N-glycosylation site 等 PTM 的排查以及理论pI和电荷分布的预测。在这些分析项中，除Free-cys， N-glycosylation site 和 pI 的预测和实验结果关联度较高以外，Deamidation / Isomerization / Oxidation / O-glycosylation / Glycation 等后修饰均需要实际实验数据支持。与此同时，关于免疫原性的预测近年来也逐渐兴起，对于T细胞表位相关的免疫原性预测在一定程度上帮助我们降低了风险，但对于免疫原性的判断仅仅依靠基于序列的分析预测，恐怕还不足够。

关于成药性分析的体外检测项方法及阈值界定

关于成药性分析的体外检测项方法及阈值界定，  AdiMab公司发布过较详细的研究。他们将137个至少已经到达临床二期的抗体分子在HEK293细胞中进行瞬时表达，检测12个不同的表征参数（ HEK titer ，TM ，PSR ，ACSINS ，CSI ，CIC ，HIC ，SMAC ，SGAC-SINS ，BVP ，Elisa ，AS ），利用斯皮尔曼等级相关系数进行分类，并将已被批准的抗体药物的相关检测数值的下线10%设定为阈值。在所有检测分子中，已获批的分子中只有少数分子的个别检项结果有异常，约65%的分子所有表征均无问题；然而，在临床二期的分子中，无问题比例降低到40%，接近32%的分子呈现出至少两项的检测异常。通过数据分析，这两个阶段的分子差异主要集中在 PSR / CSI / ACSINS / CIC / Elisa / BVP 检项组，提示这些分子可能由于其特异性问题导致在体内被加速清除，进而影响药效。这也从另一个角度证明，长远来看，成药性出现问题的分子确实在上市的过程中存在或多或少的阻力。

成药性的检测流程

另外，还有一些公司的成药性分析是按照其重要程度和所需蛋白的用量分成了前期成药性分析---分析集中在 CDR 区域，体现分子 intrinsic property ，以及后期成药性分析---蛋白用量较多，涉及整个分子性质，偏向 holistic property 。

这种成药性的检测流程条理清晰，其实更加贴近药企的实际项目进展：在前期利用序列分析和少量检测筛选掉部分候选分子，后期集中资源对最终分子进行较全面的评价。在这个流程中，各个阶段需要进行的成药性检项笔者归纳如下表：

在众多方法中，多有重复表征，可根据自身资源灵活选择。

行业进展到今天，在早期分子筛选阶段即同步开始早期成药性分析的理念已得到广泛认同，但如上文提及，需要做哪些检项，用何种方法以及阈值如何划定，各家选择略有不同，可谓见仁见智。平心而论，成药性评价既不能代替制剂的工作，也没有优化分子的责任，其存在的意义，是在尚有选择的时候，以小的代价预防大的风险。如今的大分子药舞台，产品种类繁多。融汇奇思妙想的同时，也对分子评价体系不断提出新的问题：nanobody 的成药性如何评价，各种双抗的成药性如何评价，ADC又怎么设立分析检项和阈值？这些问题亟待原有经验结合新项目数据的积累来解决，同时也要求成药性分析人员具备多学科的知识背景，和不遗漏，不渲染的客观态度。

新药开发，道阻且长，一路平衡，不断取舍，说起来成药性评价像是罅隙微光，提醒着“此处危崖，请绕行”。

引用文献

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5.Considerations for the design of Antibody-based Therapeutics. D.R. Goulet, W.M. Atkins / Journal of Pharmaceutical Sciences xxx (2019) 1-302

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